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科学家揭示了先前未知的端粒酶亚基

发布时间:2018-05-16

em加州大学洛杉矶分校的科学家们创造了最清晰的端粒酶图像。这项新研究可能会为治疗疾病,衰老和癌症提供新的策略。 / em

称为端粒酶的酶在老化和大多数癌症中起着重要作用,但直到最近,酶结构的许多方面都不能清楚地看到。

现在,来自加州大学洛杉矶分校和加州大学伯克利分校的科学家以比以往更高的分辨率制作了端粒酶图像,为他们提供了关于该酶的重要新见解。他们的研究成果发表在“科学”杂志上,可能最终导致治疗癌症和预防早衰的新方向。

“我们以前只能猜到许多细节,现在我们可以明确地看到,现在我们已经了解端粒酶不同组分的相互作用,”加州大学洛杉矶分校学院的化学和生物化学教授Juli Feigon说。的研究。 “如果端粒酶是一只猫,在我们看到它的总体轮廓和四肢位置之前,现在我们可以看到眼睛,胡须,尾巴和脚趾。”

这项研究汇集了结构生物学,生物化学和生物物理学方面的专家,以及广泛的尖端研究技术。

端粒酶的主要工作是将DNA保留在端粒中,我们染色体末端的结构就像鞋带末端的塑料尖端一样。当端粒酶不活跃时,每次细胞分裂时,端粒缩短。当发生这种情况时,端粒最终变得很短以至于细胞停止分裂或死亡。

另一方面,具有异常活性端粒酶的细胞可以不断重建其保护性染色体帽并变得不朽。 Feigon是UCLA分子生物学研究所的研究员,也是加州大学洛杉矶分校能源系的副研究员,他说,让细胞不朽可能听起来像是一个有希望的前景,但实际上它是有害的,因为随着时间的推移,DNA错误会积累,从而破坏细胞。基因组学和蛋白质组学研究所。

端粒酶在癌细胞中特别活跃,这有助于使它们不朽,并使癌症生长和扩散。科学家认为,控制癌细胞端粒长度可能是防止它们繁殖的一种方法。

当Feigon在十多年前开始研究端粒酶时,她只想了解端粒酶的工作原理;对抗癌症和延缓衰老过程甚至不在她的脑海中。

“我们的研究可能会使这些事情成为可能,尽管它们不是我们的目标,”她说。 “你永远不知道基础研究会去哪里。当发现端粒酶和端粒时,没有人知道该研究的影响。问题是,'我们染色体的末端如何维持?'我们知道细胞中必须有一些活动能够完成这项工作。“

加州大学旧金山分校教授伊丽莎白布莱克本领导的早期研究显示,端粒酶是造成这一活动的原因,但该研究并未将端粒酶与癌症联系起来,而且几乎没有提供关于其结构生物学的信息。这项研究是利用淡水池中常见的称为Tetrahymena thermophila的微小单细胞微生物进行的。布莱克本在2009年获得了诺贝尔奖。

从那以后,Feigon和她的同事一直在填充端粒酶拼图碎片,也使用四膜虫。他们最新的研究发现,微生物的端粒酶比人类端粒酶更类似于以前的想法。

“这是第一次直接从其天然工作场所分离的整个端粒酶以亚纳米级的分辨率被可视化,并且所有组分都在结构中被识别,”研究的联合主要作者和加州大学洛杉矶分校博士后研究人员Jiansen Jiang说。 。 (纳米相当于十亿分之一米)。

该团队报告的新见解中包括:

科学家曾认为端粒酶包含八个亚单位:七种蛋白质和一种RNA。但是Feigon和她的同事们发现了两种额外的蛋白质,Teb2和Teb3,可以增加端粒酶的活性。 “知道我们是世界上第一批知道这些新蛋白质的人是惊人的,”她说。 “像这样的日子是科学发现的全部,而且令人振奋。”Feigon的研究小组知道RNA链与蛋白质相互作用,但不完全相互作用。这项新的研究发现,在由RNA及其配偶蛋白TERT和p65形成的酶的“催化核心”中,RNA在甜甜圈形TERT蛋白周围形成环。科学家以前就知道端粒酶包含三种蛋白质,p75 ,p45和p19,但其结构和功能了解甚少。这项新研究确定了蛋白质的结构,并揭示了它们与在人类端粒中发现的蛋白质相似。研究人员表明,一种名为p50的关键蛋白与端粒酶的几种组分相互作用,包括TERT,Teb1和p75,并且这种相互作用网络具有对端粒酶功能的重要影响。

Feigon知道,大多数端粒酶活性发生的四膜虫酶的催化核心与人酶中催化核心的近似类似,但她之前并不知道其他蛋白质是否具有人类对应物。

“事实证明,几乎所有的,如果不是全部的,在四膜虫中的端粒酶蛋白在人类中具有相似的蛋白质,”Feigon说。 “现在我们可以使用我们的模型系统来了解更多关于端粒酶如何与端粒相互作用的信息。”

Feigon和她的同事们正在努力填补端粒酶拼图的更多细节。他们的研究可能导致靶向特定亚单位端粒酶和破坏蛋白质之间相互作用的药物的开发。

Feigon说:“如果我们深入了解端粒酶的作用方式,那么治疗疾病就有很大的潜力。

研究人员用来制作突破性图像的技术包括加州大学洛杉矶分校的冷冻电子显微镜,它位于加利福尼亚大学洛杉矶分校加利福尼亚纳米系统研究所纳米机器电子成像中心主任Z. Hong Zhou的实验室,纸。研究人员还使用核磁共振光谱,X射线晶体学,质谱和生物化学方法。

加州大学洛杉矶分校研究生Henry Chan是该论文的共同主要作者。其他加州大学洛杉矶分校的合着者有博士后学者Darian Cash,前博士后学者Edward Miracco,科学家Rachel Ogorzalek Loo,高级职员科学家Duilio Cascio和所有UCLA的研究生Reid O'Brien Johnson;和加州大学伯克利分校的研究生Heather Upton。资深作者是周加州大学洛杉矶分校生物化学教授约瑟夫卢和加州大学伯克利分校教授凯瑟琳柯林斯。

该研究由美国国立卫生研究院资助(资助GM048123,GM071940,GM103479,R01GM054198)和国家科学基金会(资助MCB1022379)。

出版物:Jiansen Jiang等人,“四膜虫端粒酶的结构揭示先前未知的亚基,功能和相互作用”,Science,2015; DOI:10.1126 / science.aab4070

来源:加州大学洛杉矶分校新闻室Stuart Wolpert

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